陈列平：肿瘤免疫中的三大原理

近日，针对火热的肿瘤免疫治疗，耶鲁大学的陈列平教授在一个微信群里分享了他的见解。小编读后觉得受益匪浅，与大家一起分享：

        关于PD通路在肿瘤免疫中的作用，这里有几个基础的问题，给大家澄清一下。其实现在虽然文章很多，但都是这几个原理的延伸，或者是可以从中推断出来。到目前为止，还没有什么大的例外可以推翻这些基础的东西。如果有例外的话，有一些罕见的肿瘤或个例，好像不好解释，但可以比较肯定的说，现在临床和实验室里看到的，发现的东西，超过95%的情况，都被包括在这几个原理里面，或者可以用这些原理来解释。

        第一个原理，也是概念上改变我们对肿瘤免疫认识的东西，叫免疫正常化（normalization），意思是抗PD治疗（这里包括所有目标在于阻断这个通路的所有方法），在原理上并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有的，但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。虽然客观上我们见到了增强的免疫反应，但这才是机体对肿瘤正常的反应。就行某人借走了很多的钱，久久不还，我已经不抱任何希望，突然有一天钱还回来了，我欣喜若狂，准备开party庆祝。不过冷静下来一想，这原本就是我的钱，有什么好兴奋的呢？肿瘤免疫也是一样，我们长久以来已经认可它的无效，已经把期望值定低了。如果以这个原理与看其他肿瘤免疫治疗的方法，你就可以看出不同之处。举个例子，抗CTAL4的抗体Ipilimumab，就是增强免疫反应的，而不是normalization。为什么这么说呢？试问肿瘤生长过程中，有CTLA4的过度表达或者增加功能吗？也没有！所以Ipilimumab的作用真的是把免疫反应提高到了比正常水平还要高的高度。高于正常的代价大家也都看到了。根据这个原理，IL2，干扰素治疗，细胞治疗，包括现在的CART治疗，在原理上都是属于这一类的，也就是把免疫反应提高到一个正常以上或者正常达不到的高度，这个所谓的“maximize immunity”的概念现在还是免疫治疗的“主流”方向，还有很多人在做不懈的努力。但我认为，下面5到10年的时间，这个概念会被慢慢抛弃，而免疫系统正常化的概念会逐步取而代之。你会说，免疫正常化，但抗PD治疗也是有毒性的嘛。我的回答是，正常的免疫反应就是有毒性的，举一个例子，流感病毒产生了免疫反应，特异性T细胞识别病毒，最终消灭了病毒。这个反应很特异很正常啊，为什么有发烧，乏力，甚至更严重的不适呢？这些“毒性"不是因为免疫识别本身，而是免疫反应的后果。也就是说，T细胞在识别病毒后，还会或刺激身体其他细胞释放出七七八八的东西，这些东西是有毒的，比如IL-1，TNF是会引起发热的，TNF还会造成乏力。还有IFN，IL-6等等，但这些毒性肯定是可控的，所以虽然是normalization，代价还是有的。

       我们学到的第二个原理，就是肿瘤免疫治疗需要针对肿瘤微环境，也就是局部化的治疗。免疫学家花了无数时间，最终才搞清肿瘤病人，也包括晚期的病人，免疫反应全身衰竭的情况是很罕见的。就算是终期病人，血中或者骨髓中都能分离到特异识别肿瘤的淋巴细胞。我做postdoc时的老师 Dr.Hellstroms经常提起我这一点，以为他们是最早做这些检测的人。换句话说，病人的免疫反应在血和骨髓中的还是基本正常的（后来还是有人发现肝和肺中的免疫也是正常），既然全身到处都是抗肿瘤免疫，那为什么肿瘤还会长起来呢？这个问题Steve Rosenberg也很困惑，他明明能从血中分出这些细胞，甚至在肿瘤里也能分到这些细胞，而且最要命的是这些细胞在体外还真会杀死肿瘤细胞。但外科医生就是外科医生，果断坚决认定这些细胞就是不够，最好是多多益善，结果就有了细胞治疗的今天。如果从normalization的角度来看，应该是哪里有缺陷就补哪里，中医说的是吃什么补什么，还是有一定的道理的。问题是这个缺陷在哪里呢？这里我把结论直接告诉大家：在肿瘤微环境里，不适所有的淋巴细胞都是有问题的。我推测，真正的缺陷，只有那些和肿瘤细胞直接接触的肿瘤细胞！可以说是免疫缺陷只有在一个很小的区域内！在这个很小的区域内，大量的免疫调节分子积聚在一起，造成了一个很小范围内免疫抑制。如何把有治疗价值的药物选择性的送到这个一个小小地方，也就是如何把弹药送到真正的前线去，这也是现在肿瘤免疫治疗的关键地方，也是最难的问题。现在的情况是，大量的弹药都浪费在其他无关的地方，这些弹药还不时的爆炸，引起副作用。抗PD治疗做到了一部分，但还不是做的最好。因为PDL-1在正常组织中还有一些，比如肺里，也有功能。这些是造成毒性的主要原因。

第三个原理，也是最后一个，就是重建免疫反应，或者叫resetting immunity。为什么自从PD1抗体治疗后，其他免疫抑制分子靶向治疗，比如LAG3,TIGIT,IDOi等等都没有取得很好的结果？很大的原因是这些分子并没有resetting免疫反应的作用。也就是说，靶向这些分子有可能取得免疫反应某一阶段的改变，但并不能把整个免疫免疫的方向改变过来。抗PD治疗后在有反应的病人上，我们可以看到肿瘤微环境从一个充满了抑制分子和抑制细胞的“

懒惰”状态逐步转变成一个免疫系统极其活跃的环境。这种改变一个分子，就会产生chain reaction的情况，就叫resetting。这个resetting机制还不完全清楚，也是我们最感兴趣的基础问题之一。试想有一天，我们能建一个方法，预测可以resettinh肿瘤免疫反应的靶标或排除不会restting的分子，该是多么exciting！

附陈列平教授工作简介：

1992年35岁的陈列平教授就提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD通路抑制剂诞生的基础原理。

1999年陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PD-L1)。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。

2002-2005年陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，为以后的药物研发奠定了坚实的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程;

2006年陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的，掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。

2014年鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖-威廉·科利奖。

2016年陈列平教授获得了美国免疫家学会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。